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En la fase de distribución, los productos deben transportarse bajo condiciones criogénicas extremas, lo cual implica el uso de tecnologías de ultracongelación y agentes crioprotectores como el DMSO, que pueden afectar la viabilidad celular y conllevan toxicidad si no se manipulan correctamente . Además, la administración clínica exige infraestructuras avanzadas para [4] su manipulación estéril, trazabilidad “ vein to vein ” y respuesta rápida ante los posibles efectos adversos. Todo ello limita la expansión de estas terapias a jurisdicciones cuyos sistemas de salud disponen de menor capacidad instalada. [4] Finalmente, los controles de calidad deben garantizar la esterilidad, viabilidad celular y estabilidad del producto, además de la ausencia de contaminantes microbianos o endotoxinas, requiriendo protocolos analíticos avanzados y procesos de validación rigurosos. En el caso de terapias basadas en células pluripotentes también se deben mitigar riesgos específicos como la tumorigenicidad, lo cual requiere ensayos funcionales altamente sensibles . [4] INGENIERÍA HOSPITALARIA Ingeniería Hospitalaria II Un punto crítico es la fabricación descentralizada. La exención hospitalaria, regulada por el reglamento europeo nº (CE) 1394/2007 y el Real Decreto 477/2014 en España, permite a hospitales producir ATMPs sin pasar por el procedimiento centralizado, bajo supervisión de su autoridad nacional. Aunque esta vía ha demostrado ser eficaz para terapias personalizadas y de bajo volumen, su implementación varía entre países de la UE , lo que introduce cierta inseguridad jurídica, además de desigualdad de oportunidades para los desarrolladores públicos y dificultades de acceso a los pacientes de diferentes regiones . [7] [10] [11] [12] Por otro lado, el alto coste de estas terapias plantea un problema estructural. El precio de una terapia CAR-T comercial ronda entre los 300.000 y 400.000 euros por paciente, generando tensiones sobre sostenibilidad financiera y equidad a los sistemas públicos de salud . [13] Esto exige ensayos avanzados, muchos de los cuales requieren validación cruzada entre entornos de GLP y GMP, representando un punto crítico de vulnerabilidad técnica y regulatoria. 34 N º 4 Figura 2. Soluciones emergentes y perspectivas futuras. Desafíos regulatorios A pesar de los avances regulatorios, como el Reglamento 1394/2007 en Europa, persiste una notable fragmentación normativa entre diferentes países. La falta de armonización internacional frena el desarrollo global de terapias y complica su aprobación multirregional. Casos como el de Holoclar®, autorizado por la European Medicines Agency (EMA) en 2015 , pero aún no aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) , ejemplifican estas asimetrías. [7] [8] [9]